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氢气代表一种抗氧化范式

作者:admin  来源:未知  更新时间:2017-06-29 16:11:52

氧化损伤是衰老和大多数疾病的公共基础,但是过去抗氧化治疗过去并没有取得成功。主要是对氧化损伤的本质没有系统理解。现在逐渐了解到,内源性抗氧化系统是一个复杂网络系统,大多数活性氧是重要功能分子,存在少数有毒活性氧。基于内源性抗氧化系统,科学家从两个角度实现抗氧化目的,一是激活内源性抗氧化系统,例如用吸氧、运动等弱氧化应激刺激,二是利用天然化合物分子如罗卜硫素姜黄素等刺激Nrf2抗氧化系统。基于活性氧存在好坏之分,科学家从选择性抗氧化角度实现抗氧化损伤的目的,如利用氢气中和有毒自由基,利用铁螯合剂如去铁敏等限制有毒自由基的产生。总之,目前认为理想的抗氧化模式有两类:激活内源性抗氧化系统和外源性选择性抗氧化。

从这个角度考虑,氢气作为一种选择性抗氧化手段,代表一种抗氧化范式。这是氢气抗氧化会受到大量学者关注的根本原因之一。有因为氢气没有任何毒性,可以方便对多种疾病治疗的尝试,安全有效的抗氧化作用给氢气的医学应用前景奠定了重要基础。

最新研究属于给内源性抗氧化系统提高公共底物的策略,这种公共底物就是NADPH,本质上属于系统提高内源性抗氧化系统的方式。NADPH 是一种辅酶,叫还原型辅酶Ⅱ,学名还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。来自能量物质如葡萄糖代谢产物中,能提供电子的主要有几类,比较有名的是FADH2、NADH和NADPH。FADH2和NADH主要给线粒体内氧化磷酸化提供电子。NADPH是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)中与腺嘌呤相连的核糖环系2'-位的磷酸化衍生物,参与多种合成代谢反应,如脂类、脂肪酸和核苷酸的合成。这些反应中需要NADPH作为还原剂、氢负离子的供体,NADPH是NADP+的还原形式。作为供氢体(还原剂)NADPH参与体内多种代谢反应。1.NADPH是体内许多合成代谢的供氢体,包括二氢叶酸、四氢叶酸、L-苹果酸变丙酮酸、血红素变胆色素、单加氧酶系、鞘氨醇、胆固醇、脂肪酸、皮质激素和性激素等的生物合成;2.NADPH+H*参与体内羟化反应,参与药物、毒素和某些激素的生物转化;3.NADPH用于维持谷胱甘肽(GSH)的还原状态,作为GSH还原酶的辅酶,对于维持细胞中还原性GSH的含量起重要作用。

衰老学说最著名的是自由基氧化学说,但这一学说并没有被广泛接受。自由基衰老假说最早在1956年由Denham Harman根据射线损伤存在自由基增加的现象提出。但是从那时起,很多试图证明衰老与氧化损伤关系的努力都先后失败了,包括各种抗氧化维生素等多个相关临床试验。尽管在衰老过程中氧化损伤的积累显而易见,因缺乏明确的抗氧化抗衰老效果的证据,大多数科学家仍然无法接受衰老的氧化损伤假说。最近发表的结果或许能再次拯救自由基衰老学说。

西班牙国家癌症研究中心(CNIO)、Valencia大学与马德里IMDEA的科学家合作,发现提高细胞的整体抗氧能力,而不仅集中在抗氧化酶和部分抗氧化物质。为了达到整体提高抗氧化能力的目的,科学家聚焦于NADPH水平的提高。NADPH是抗氧化反应中起关键作用的简单分子,是细胞内源性抗氧化的底物基础。过去从没有学者将NADPH与衰老联系起来。
研究利用基因手段提高细胞内NADPH含量,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)是细胞内合成NADPH关键酶,转基因小鼠体内G6PD大量表达,细胞内NADPH含量显著提高。这一改变增强了细胞的自然抗氧化能力,能减少氧化损伤,延缓了衰老,例如胰岛素抵抗更晚发生,并延长了寿命。研究结果发表在Nature Communications上。

这些转基因动物对剧毒氧化处理更具有抵抗力,证明G6PD增加能够提高抗氧化能力,转基因动物比同龄野生动物氧化损伤更小,且癌症倾向没有差异,说明G6PD增加不会促进癌症的形成。
最大的惊喜是,高表达G6PD带来细胞内高水平NADPH不仅延缓了衰老,而且能更好地提高代谢功能,动物运动协调性更好。转基因雌鼠寿命比对照鼠平均延长14%,但是雄鼠寿命没有延长。虽然寿命延长不是非常多,但考虑到之前调节抗氧化酶的研究完全无效失,这个结果还是很振奋人心的。


该研究成功的关键是以全面增强所有抗氧化酶为目的。与直接补充某种氧化剂的方法相比,增强G6PD和提高NADPH水平能全面激活天然抗氧化系统。基于最新研究结果,可使用提高NADPH水平的药或营养品如维他命B3作为工具,或许能延缓衰老,预防糖尿病的衰老相关疾病。
Reference:
Sandrina Nóbrega-Pereira, Pablo J. Fernandez-Marcos, Thomas Brioche,
 Mari Carmen Gomez-Cabrera, Andrea Salvador-Pascual, Juana M. Flores, 
Jose Vi?a, Manuel Serrano. G6PD protects from oxidative damage and improves healthspan in mice. Nature Communications, 2016; 7: 10894 DOI: 10.1038/ncomms10894


本文转载自微信公众号:氢思语

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